Δρ Αβραάμ Λ. Πλούμης

ΕΝΔΟΜΥΪΚΗ ΕΓΧΥΣΗ ΒΟΤΟΥΛΙΝΙΚΗΣ ΤΟΞΙΝΗΣ

Η συνεχής ελαφρά σύσπαση των μυών που φυσιολογικά υπάρχει ακόμη και σε κατάσταση ηρεμίας, ονομάζεται μυϊκός τόνος. Ο φυσιολογικός μυϊκός τόνος αποτελεί βασικό στοιχείο της φυσιολογικής στάσης και κίνησης του σώματος. Η σπαστικότητα αποτελεί μία μορφή μη φυσιολογικής αύξησης του μυϊκού τόνου. Προκαλεί διάφορες κινητικές διαταραχές και αποτελεί ένα μείζον πρόβλημα σε λειτουργικό επίπεδο, πρώτον, γιατί παρεμποδίζει τη φυσιολογική συντονισμένη κίνηση και δεύτερον, επειδή προκαλεί παραμορφώσεις στο μυοσκελετικό σύστημα. Οφείλεται σε βλάβη του ανώτερου κινητικού νευρώνα και οι συχνότερες παθήσεις που την προκαλούν είναι τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, η πολλαπλή σκλήρυνση, κακώσεις του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού, νευροεκφυλιστικές παθήσεις αυτών, η εγκεφαλική παράλυση κά. Εδώ αξίζει να αναφέρουμε και τον ορισμό της υπερτονίας, όρος που συχνά χρησιμοποιείται ως συνώνυμος της σπαστικότητας, σύμφωνα με τον οποίο η υπερτονία είναι μία αύξηση του μυϊκού τόνου, είναι ένα κλινικό σημείο που παρατηρείται σε διαταραχές του ρυθμιστικού κινητικού μηχανισμού, με άλλοτε άλλο επίπεδο βλάβης και χαρακτηρίζεται από την αυξημένη αντίσταση που προβάλλει ένας μυς στην παθητική κίνηση.(5,6)

Ο πιο δημοφιλής ίσως ορισμός της σπαστικότητας δόθηκε από το Lance το 1980. Σύμφωνα με αυτόν, η σπαστικότητα είναι μία κινητική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από εξαρτώμενη από την ταχύτητα κίνησης υπερτονία και αυξημένα τενόντια αντανακλαστικά που προέρχονται από την αδυναμία αναστολής τους και προκύπτει ως συστατικό στοιχείο του συνδρόμου ανώτερου κινητικού νευρώνα. Ο συνεταιρισμός SPASM προσπάθησε να δημιουργήσει έναν ευρύτερο πιο λειτουργικό ορισμό της σπαστικότητας: «Υποθέτοντας ότι όλες οι ακούσιες δραστηριότητες εμπεριέχουν τα αντανακλαστικά, τότε η σπαστικότητα είναι η διαλείπουσα ή εμμένουσα ακούσια υπερδραστηριοποίηση των σκελετικών μυών που συσχετίζεται με το σύνδρομο του ανώτερου κινητικού νευρώνα». (2,3)

Στο παρακάτω σχήμα φαίνεται η αρνητική επανατροφοδοτούμενη αγκύλη (negative feedback loop). Φυσιολογικά η διάταση του μυ (ερέθισμα) προκαλεί τη σύσπασή του (αναστολή) με αποτέλεσμα τη διατήρηση του μυϊκού τόνου και του μήκους. Βλάβη σε κάποιο σημείο του ανώτερου κινητικού νευρώνα διασπά το τόξο, με αποτέλεσμα μικρής έντασης ερεθίσματα να προκαλούν έντονη και ανεξέλεγκτη σύσπαση του μυ (σπαστικότητα).

Στο παρακάτω σχήμα παρουσιάζεται μία σύγχρονη αντίληψη για τη σπαστικότητα και την υπερτονία. (4)

Η θεραπευτική αντιμετώπιση της σπαστικότητας περιλαμβάνει φυσικά μέσα, διατάσεις και νάρθηκες, συνεδρίες φυσικοθεραπείας, εργοθεραπείας, υδροθεραπείας, φαρμακευτικές ουσίες όπως είναι η μπακλοφένη, η τιζανιδίνη, οι βενζοδιαζεπίνες και η δανδρολένη, η αντλία ενδορραχιαίας έγχυσης μπακλοφένης, διάφορες χειρουργικές τεχνικές όπως είναι οι οπίσθιες εκλεκτικές ριζοτομές και η ενδομυϊκή έγχυση βοτουλινικής τοξίνης.

Η αλλαντική τοξίνη τύπου Α (ΑΤ-Α) είναι νευροτοξίνη παραγόμενη από το κλωστηρίδιο της αλλαντίασης (Clostridium botulinum) και χρησιμοποιείται θεραπευτικά εδώ και πολλά χρόνια, αρχικά για την αντιμετώπιση της δυστονίας και μετά της σπαστικότητας. Η πρώτη αναφορά της ιατρικής χρήσης της τοξίνης ήταν για τη θεραπεία του στραβισμού το 1981. (21) Ο τρόπος δράσης της, μετά την ενδομυϊκή έγχυσή της, είναι η σύνδεσή της με χολινεργικές προσυναπτικές μεμβράνες στη νευρομυϊκή σύναψη και η αναστολή της απελευθέρωσης ακετυλοχολίνης, μπλοκάροντας έτσι τη νευροδιαβίβαση. Το σημείο δράσης της είναι η τελική κινητική πλάκα, (1) Υπάρχουν πολλά είδη βοτουλινικής τοξίνης (ονομασία A – G), οι τύποι όμως Α και Β είναι αυτοί που προκαλούν νόσο στον άνθρωπο και μπορούν να χρησιμοποιηθούν από την ιατρική. (7)

Οι θεραπευτικές ενδείξεις της βοτουλινικής τοξίνης είναι οι ακόλουθες: (8 – 18)

Νευρολογικές διαταραχές:

• Εστιακή σπαστικότητα που σχετίζεται με δυσμορφία άκρου ποδός (ιπποποδία) στη σπαστικότητα από εγκεφαλική παράλυση παιδιών ηλικίας 2 ετών ή μεγαλύτερα

• Εστιακή σπαστικότητα καρπού και χεριού σε ενήλικες μετά από αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

• Εστιακή σπαστικότητα αστραγάλου και ποδιού σε ενήλικες μετά από αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

• Βλεφαρόσπασμος, ημίσπασμος προσώπου και των συσχετιζόμενων εστιακών δυστονιών

• Αυχενική δυστονία (σπαστικό ραιβόκρανο)

• Για την ανακούφιση των συμπτωμάτων σε ενήλικες που πληρούν τα κριτήρια για τη χρόνια ημικρανία (κεφαλαλγίες σε ≥ 15 ημέρες ανά μήνα, από τις οποίες τουλάχιστον 8 ημέρες με ημικρανία) και οι οποίοι ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς ή παρουσιάζουν μη ανεκτικότητα στην προφυλακτική φαρμακευτική αγωγή κατά της ημικρανίας

Διαταραχών της ουροδόχου κύστης:

• Ιδιοπαθής υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη με συμπτώματα ακράτειας ούρων, επιτακτικής και συχνής ούρησης σε ενήλικες ασθενείς που έχουν ανεπαρκή ανταπόκριση ή μη ανεκτικότητα σε αντιχολινεργικά φάρμακα

• Ακράτεια ούρων σε ενήλικες με νευρογενή υπερδραστηριότητα του εξωστήρα ως αποτέλεσμα νευρογενούς ουροδόχου κύστης, λόγω σταθερής κάκωσης κάτωθεν της αυχενικής μοίρας του νωτιαίου μυελού ή πολλαπλής σκλήρυνσης

Διαταραχή του δέρματος και των εξαρτημάτων του:

• Επιμένουσα σοβαρή πρωτοπαθής μασχαλιαία υπεριδρωσία, η οποία παρεμποδίζει τις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής και που δεν ανταποκρίνεται σε τοπική θεραπεία

Εδώ θα πρέπει να σημειώσουμε πως όλες οι παραπάνω ενδείξεις είναι αυτές που έχουν έγκριση από τους Ευρωπαϊκούς ή Αμερικάνικους Οργανισμούς Φαρμάκων (EMA – FDA). Στην καθημερινή ιατρική πράξη οι ενδομυϊκές εγχύσεις βοτουλινικής τοξίνης χρησιμοποιούνται για ένα πλήθος άλλων περιπτώσεων που αφορούν τη σπαστικότητα συγκεκριμένων μυϊκών ομάδων και θα αναφερθούν παρακάτω. Στην Ελλάδα για τη χορήγηση βοτουλινικής τοξίνης στις εκτός ενδείξεων περιπτώσεις απαιτείται ειδική αίτηση και έγκριση από τον ΕΟΠΥΥ (Εθνικός Οργανισμός Παροχής Υπηρεσιών Υγείας). Στην αίτηση αυτή ο ιατρός θα πρέπει να αιτιολογεί επακριβώς την ανάγκη χορήγησης ενδομυϊκά της βοτουλινικής τοξίνης σε σχέση με άλλες θεραπευτικές δυνατότητες, να αναφέρει τους μύες και τις δόσεις που θα χρησιμοποιήσει και να προσκομίσει γνωματεύσεις που αφορούν την πάθηση του ασθενή, όπως και διεθνή βιβλιογραφία που να υποστηρίζει τα παραπάνω.

Όσον αφορά στη φαρμακοδυναμική δράση της βοτουλινικής τοξίνης αναφέρονται τα παρακάτω. Μετά την ένεση, παρατηρείται μία αρχική ταχεία δέσμευση υψηλής συγγένειας της τοξίνης σε ειδικούς υποδοχείς στις κυτταρικές επιφάνειες. Αυτή ακολουθείται από μεταφορά της τοξίνης δια μέσου της κυτταροπλασματικής μεμβράνης με επαγόμενη από τον υποδοχέα ενδοκυττάρωση. Τελικά, η τοξίνη απελευθερώνεται στην κυτοσόλη. Αυτή η τελευταία διεργασία συνοδεύεται από προοδευτική αναστολή της απελευθέρωσης της ακετυλοχολίνης. Τα κλινικά σημεία καθίστανται έκδηλα εντός 2-3 ημερών, με το μέγιστο αποτέλεσμα να παρατηρείται μέσα σε 5-6 εβδομάδες από την ένεση. Η ανάνηψη μετά από ενδομυϊκή ένεση παρατηρείται υπό φυσιολογικές συνθήκες, μέσα σε 12 εβδομάδες από την ένεση, καθώς εκφύονται νευρικές απολήξεις και επανασυνδέονται με τις τελικές απολήξεις. Μετά από ενδοδερμική ένεση, όπου ο στόχος είναι οι εξωκρινείς ιδρωτοποιοί αδένες, το αποτέλεσμα διήρκησε κατά μέσο όρο 7.5 μήνες μετά την πρώτη έγχυση σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 50 Μονάδες σε κάθε μασχάλη. Ωστόσο, στο 27,5 % των ασθενών το αποτέλεσμα διατηρήθηκε για 1 χρόνο ή περισσότερο. (19,20)

Όσον αφορά στην ασφάλεια του φαρμάκου η προσωπική εμπειρία του συγγραφέα όπως και πάρα πολλές μελέτες δείχνουν πολύ μικρό ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών. Η συνηθέστερη ίσως ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η ελάττωση της μυϊκής ισχύος, μία μυϊκή αδυναμία που από πολλούς συγγραφείς παρουσιάζεται όπως συμβαίνει σε σύμπτωμα ελαφριάς γρίπης, συνήθως γύρω στις δέκα ημέρες από την έγχυση. (22) Αυτή παρατηρείται όταν χορηγείται σχετικά μεγάλη δόση της τοξίνης, ενώ αντίθετα είναι μικρή η πιθανότητα να συμβεί σε μικρές δόσεις του φαρμάκου. Η παραπάνω μυϊκή αδυναμία υποχωρεί μετά από διάστημα 12 εβδομάδων. Κάποιες φορές παρουσιάζεται μικρή πυρετική κίνηση, συνήθως τις πρώτες 24 με 48 ώρες από την έγχυση. Τοπικά φαινόμενα όπως είναι η ερυθρότητα, το οίδημα και το άλγος επίσης αναφέρονται στα σημεία έγχυσης, αυτά όμως υποχωρούν συνήθως σε λίγες ώρες. Άλλες αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η δυσφαγία, λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος και πολύ σπάνια θάνατος, συνήθως συσχετιζόμενες με τη διασπορά της τοξίνης μακριά από το σημείο της χορήγησης. (23, 24,25) Επίσης, μία αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι οι νεοεμφανιζόμενες ή από υποτροπή επιληπτικές κρίσεις, τυπικά σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με προδιάθεση για τέτοια περιστατικά. Η ακριβής σχέση αυτών των περιστατικών με την έγχυση βοτουλινικής τοξίνης δεν έχει τεκμηριωθεί. Οι αναφορές σε παιδιά ήταν κυρίως από ασθενείς με εγκεφαλική παράλυση στους οποίους χορηγήθηκε θεραπεία για τη σπαστικότητα. Από πειράματα που έγιναν σε πιθήκους υπολογίζεται πως η θανατηφόρα δόση βοτουλινικής τοξίνης για τον άνθρωπο (ενήλικας 70 Kg) είναι περίπου 3000 U. (26) Σήμερα, η συνολική μέγιστη επιτρεπόμενη δόση ανά ενήλικα είναι οι 600 U, δόση που παρουσιάζει ασφάλεια, αν και κάποιοι συγγραφείς συνιστούν η πρώτη δόση να είναι ακόμη χαμηλότερη. Από διάφορες μελέτες που έχουν γίνει, φαίνεται πως στα παιδιά η μέγιστη δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 29 U ανά Kg βάρους του παιδιού. (27) Οι περισσότερες φαρμακευτικές εταιρίες παρέχουν πίνακες με τη μέση και τη μέγιστη δόση ανά ομάδα μυών, τόσο για τους ενήλικες όσο και για τα παιδιά.

Αναφέρονται κάποιες αντενδείξεις στη χορήγηση της βοτουλινικής τοξίνης. Αυτές είναι η εγκυμοσύνη και ο θηλασμός, άτομα με γνωστή υπερευαισθησία στη Βοτουλινική τοξίνη τύπου Α, ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα του σκευάσματος, η ύπαρξη λοίμωξης στα προτεινόμενα σημεία έγχυσης, αν αφορά στην ουροδόχο κύστη η ύπαρξη ουρολοίμωξης ή και η οξεία κατακράτηση ούρων σε ασθενείς με προβλήματα στον καθετηριασμό της κύστης τους. (28) Επίσης, θα πρέπει να χρησιμοποιείται με μεγάλη προσοχή και κάτω από στενή επίβλεψη σε ασθενείς με αποδεδειγμένη υποκλινική ή κλινική έλλειψη νευρομυϊκής μετάδοσης π.χ. μυασθένεια gravis ή Σύνδρομο Lambert Eaton, σε ασθενείς με περιφερικές κινητικές νευροπάθειες (π.χ. μυατροφική ετερόπλευρη σκλήρυνση ή κινητική νευροπάθεια) και σε ασθενείς με υποκείμενες νευρολογικές διαταραχές. Αυτοί οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν αυξημένη ευαισθησία σε παράγοντες όπως η βοτουλινική τοξίνη, ακόμη και σε θεραπευτικές δόσεις, που μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική μυϊκή αδυναμία και σε αυξημένο κίνδυνο κλινικά σημαντικών συστηματικών δράσεων συμπεριλαμβανομένων σοβαρής μορφής δυσφαγία και αναπνευστική καταστολή. Το προϊόν βοτουλινικής τοξίνης πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς κάτω από την επίβλεψη ειδικού και πρέπει να τους χορηγείται μόνο εάν το όφελος της θεραπείας θεωρείται ότι υπερβαίνει τον ενδεχόμενο κίνδυνο. Τέλος, ασθενείς με ιστορικό δυσφαγίας και εισρόφησης θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με ιδιαίτερη προσοχή.

Μία σχετική αντένδειξη στη χορήγηση βοτουλινικής τοξίνης αποτελούν οι ρικνώσεις που συμβαίνουν σε μύες με έντονη σπαστικότητα, που έχουν παραμεληθεί και δεν έχουν δεχθεί κάποιου είδους θεραπεία. Για άλλους ερευνητές αυτό αποτελεί απόλυτη αντένδειξη, για άλλους όμως, όπως συμβαίνει και με το συγγραφέα, αποτελεί σχετική αντένδειξη, καθώς σε κάποιες περιπτώσεις μπορεί να βελτιώσει ως ένα βαθμό το εύρος κίνησης της αντίστοιχης άρθρωσης, μπορεί να διευκολύνει μία πιθανή χειρουργική αντιμετώπιση, ενώ μπορεί να έχει θετική επίδραση στη μείωση του πόνου. (22)

Είναι γνωστή η ανάπτυξη αντισωμάτων κατά της βοτουλινικής τοξίνης, που οδηγεί σε απώλεια της δραστικότητας του φαρμάκου, σε ασθενείς που αρχικά ανταποκρίθηκαν ικανοποιητικά. Ο σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι της βοτουλινικής τοξίνης τύπου Α μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας, αδρανοποιώντας τη βιολογική δραστικότητα της τοξίνης. Αποτελέσματα ορισμένων μελετών δείχνουν ότι εγχύσεις της τοξίνης σε πιο συχνά μεσοδιαστήματα ή σε υψηλότερες δόσεις μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη συχνότητα σχηματισμού αντισωμάτων. Όπου κρίνεται απαραίτητο, η πιθανότητα σχηματισμού αντισωμάτων μπορεί να ελαχιστοποιηθεί με την έγχυση της κατώτερης αποτελεσματικής δόσης που δίνεται στα πιο μακροχρόνια κλινικά ενδεδειγμένα διαστήματα μεταξύ των εγχύσεων. (29 – 32)

Παρακάτω θα αναφερθούμε σε κάποιες τεχνικές και οδηγίες όσον αφορά στις ενδομυϊκές εγχύσεις της βοτουλινικής τοξίνης. (33 – 40) Θα αναλύσουμε στοιχεία που αφορούν στη διάλυση της τοξίνης, τη συντήρησή της, καθώς και στην έγχυση σε διάφορες ομάδες μυών. Θα πρέπει σίγουρα να τονιστεί πως η έγχυση της βοτουλινικής τοξίνης προορίζεται μόνο για νοσοκομειακή χορήγηση. Θα πρέπει να παρέχεται μόνο από ιατρούς με κατάλληλη ειδίκευση, και εμπειρία στη θεραπεία και τη χρήση του απαιτούμενου εξοπλισμού.

Η βουτουλινική τοξίνη στο εμπόριο κυκλοφορεί με μορφή κόνις σε υάλινα φιαλίδια. Χρειάζεται να γίνει διάλυση σε φυσιολογικό ορό. Εδώ χρειάζεται να δείξουμε ιδιαίτερη προσοχή γιατί ανάλογα με την εταιρεία και το αντίστοιχο φαρμακευτικό σκεύασμα που κυκλοφορεί, οι διεθνείς μονάδες που περιέχονται σε κάθε φιαλίδιο είναι διαφορετικές και συνεπώς είναι ανάγκη κάθε φορά να γίνεται αναγωγή των μονάδων. Για παράδειγμα το πιο συχνά κυκλοφορούμενο σκεύασμα βοτουλινικής τοξίνης στην Ελλάδα είναι το Botox της εταιρίας Allergan και κυκλοφορεί σε φιαλίδιο των 100 U (στο εξωτερικό κυκλοφορούν επιπλέον και φιαλίδια των 50 U και των 200 U). Από την εταιρία Ipsen κυκλοφορεί στην Ελλάδα το σκεύασμα Dysport σε φιαλίδιο των 500 U, που όμως οι συγκεκριμένες μονάδες δεν ταυτίζονται με αυτές του Botox. Έτσι, μία μονάδα Botox ισοδυναμεί περίπου με 3 μονάδες του Dysport. Η ποσότητα του φυσιολογικού ορού που θα χρησιμοποιηθεί για την ανασύσταση του προϊόντος έχει επίσης σημασία (ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9%).

Πριν την ανασύσταση (κόνις σε φιαλίδιο) η βοτουλινική τοξίνη φυλάσσετε σε ψυγείο (2oC – 8oC), ή φυλάσσετε στην κατάψυξη (-5oC έως -20oC). Μετά την ανασύσταση μπορεί να φυλαχθεί μέχρι και 5 ημέρες σε θερμοκρασία 2°C – 8°C. Το μέγεθος της βελόνας που μπορεί να χρησιμοποιηθεί ποικίλει από 23 έως 30 gauge (από 0,60mm έως 0,25 mm).

Όπως έχουμε ήδη αναφέρει, το σημείο στόχος της βοτουλινικής τοξίνης είναι η τελική κινητική πλάκα. Πρόκειται για τη σύναψη μεταξύ της απόληξης του κινητικού νευρώνα και της μυϊκής ίνας. Όταν η νευρική ώθηση φτάσει στο τελικό συναπτικό κομβίο προκαλεί την απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή, συγκεκριμένα της ακετυλοχολίνης. Η δράση της βοτουλινικής τοξίνης είναι η αναστολή της ακετυλοχολίνης στα συγκεκριμένα αυτά σημεία. Όταν προγραμματίζουμε λοιπόν να χορηγήσουμε ενδομυϊκά τη βοτουλινική τοξίνη χρειάζεται να απαντήσουμε στα παρακάτω ερωτήματα:

• Γιατί επιλέγουμε να κάνουμε έγχυση βοτουλινικής τοξίνης;
• Σε ποιες μυϊκές ομάδες θα κάνουμε έγχυση και για ποιο λόγο;
• Πόση δόση τοξίνης θα εγχύσουμε στον κάθε μυ και ποια θα είναι η συνολική τελική δόση που θα χορηγηθεί στον ασθενή;
• Τι διάλυση θα χρησιμοποιήσουμε και με πόσες σύριγγες;
• Ποια ανατομικά σημεία θα επιλέξουμε σε κάθε ένα από τους παραπάνω μύες για να κάνουμε την έγχυση και σε πόσα σημεία θα χορηγήσουμε την τοξίνη σε κάθε μυ;
• Τι βοήθεια μπορούμε να έχουμε από την τεχνολογία ώστε να γίνει η έγχυση όσο το δυνατό εγγύτερα της τελικής κινητικής πλάκας;
• Πότε θα ξαναδούμε τον ασθενή και ποιο θα είναι το πρόγραμμα παρακολούθησης αυτού (follow up) στη διάρκεια του χρόνου;

Γιατί επιλέγουμε να κάνουμε έγχυση βοτουλινικής τοξίνης;

Η ενδομυϊκή έγχυση βοτουλινικής τοξίνης αποτελεί μία πολύ εξειδικευμένη θεραπεία για την αντιμετώπιση της σπαστικότητας. Σίγουρα, δεν αποτελεί την πρώτη μας εκλογή στη θεραπεία της, καθώς αρχικά χρειάζεται να προσφεύγουμε στη θεραπεία με φυσικά μέσα, στις συνεδρίες φυσικοθεραπείας και εργοθεραπείας ή στην από του στόματος αγωγή με μυοχαλαρωτικά. Σε περίπτωση αποτυχίας των παραπάνω, ή όταν έχουμε ανεπιθύμητες ενέργειες από του στόματος φαρμακευτική αγωγή ή όταν εκλεκτικά θέλουμε να παρέμβουμε στη σπαστικότητα κάποιων μυών χορηγούμε τη βοτουλινική τοξίνη. Πολλές φορές η από του στόματος φαρμακευτική αγωγή απαιτεί υψηλές δόσεις μυοχαλαρωτικών, που όμως προκαλούν υποτονία στον ασθενή. Σε άλλες περιπτώσεις θέλουμε να αποφύγουμε τις υψηλές δόσεις των μυοχαλαρωτικών λόγο άλλων προβλημάτων που αντιμετωπίζει ο ασθενής, όπως είναι διαταραχές από το καρδιοαναπνευστικό σύστημα. Άλλες φορές δεν θέλουμε να παρέμβουμε στη γενικευμένη σπαστικότητα που αναπτύσσει ο ασθενής, γιατί αυτή τον βοηθάει στη λειτουργικότητά του και στις συνεδρίες φυσικοθεραπείας του (χρήσιμη σπαστικότητα). Ωστόσο, σε κάποιες ορισμένες μυϊκές ομάδες χρειάζεται να επέμβουμε εκλεκτικά και εδώ είναι που έχουν θέση οι ενδομυϊκές εγχύσεις βοτουλινικής τοξίνης.

Σε ποιες μυϊκές ομάδες θα κάνουμε έγχυση και για ποιο λόγο;

Η ενδομυϊκή έγχυση βοτουλινικής τοξίνης έχει τα παρακάτω οφέλη στην αντιμετώπιση της σπαστικότητας:

• Μείωση του πόνου
• Αύξηση του εύρους κίνησης των αρθρώσεων (ROM – range of movement))
• Μείωση της δαπανώμενης ενέργειας
• Μείωση της συχνότητας των σπασμών
• Βελτίωση της παρεχόμενης υγιεινής
• Βελτίωση της θέσης ενός μέλους και της χρήσης ναρθήκων ή κηδεμόνων
• Βελτίωση της στάσης, της βάδισης και της ισορροπίας
• Βελτίωση της αισθητικής

Για παράδειγμα, ένας ασθενής μπορεί να αντιμετωπίζει πρόβλημα στη χρήση ενός κηδεμόνα λόγο της σπαστικότητας, οπότε εκλεκτικά επεμβαίνουμε στους συγκεκριμένους μύες για την καλύτερη χρήση του κηδεμόνα αυτού. Επίσης, πολλές φορές θέλουμε να βελτιώσουμε ποιοτικά την κίνηση ή το κάθισμα κάποιου ασθενή, επιλέγοντας λοιπόν τη βοτουλινική τοξίνη στους συγκεκριμένους μύες που δημιουργούν τη διαταραχή. Για τη θεραπεία ασθενή που αναπτύσσει σπαστικότητα και βαδίζει με τον άκρο πόδα σε ραιβοϊπποποδία, επιλέγουμε εκλεκτικά την έγχυση βοτουλινικής τοξίνης στο δικέφαλο γαστροκνήμιο, στον υποκνημίδιο και στον οπίσθιο κνημιαίο μυ για την αντιμετώπιση της ραιβοϊπποποδίας, χωρίς να επηρεάζουμε τη λειτουργία άλλης μυϊκής ομάδας με μείωση χρήσιμης σπαστικότητας ή υποτονία που μπορεί να προκαλέσει μία γενικευμένη χρήση μυοχαλαρωτικών. Σημαντική ένδειξη για τη χρήση της βοτουλινικής τοξίνης αποτελούν και τα προβλήματα υγιεινής που μπορεί να αντιμετωπίζει ένας ασθενής. Έτσι, παρόλο που μπορεί να μην υπάρχει κάποια λειτουργικότητα, μία σφιχτή άκρα χείρα, ή μία μεγάλη σπαστικότητα των προσαγωγών μπορεί να προκαλεί μεγάλα προβλήματα στην περιποίηση της άκρας χείρας ή της περιγεννητικής περιοχής του ασθενή, δυσκολεύοντας τόσο τον ασθενή όσο και στο φροντιστή του. Το πλεονέκτημα επομένως των ενδομυϊκών εγχύσεων βοτουλινικής τοξίνης είναι η εκλεκτική τους δράση στους μύες. Είναι ανάγκη όμως να τονίσουμε πως η χρήση της βοτουλινικής τοξίνης δεν θα πρέπει να θεωρείται ως μονοθεραπεία σε ένα πρόγραμμα αποκατάστασης. Τα πλεονεκτήματα από τη χρήση της θα έχουν αξία για τον ασθενή μόνο αν αυτός συνεχίζει το πρόγραμμα, συμμετέχοντας στις συνεδρίες φυσικοθεραπείας, υδροθεραπείας και εργοθεραπείας, χρησιμοποιώντας τα βοηθήματα όπως είναι οι κηδεμόνες, ακολουθώντας ένα ατομικό πρόγραμμα με διατάσεις και γενικά όλα όσα του έχουν συστήσει οι ιατροί της αποκατάστασης.

Πόση δόση τοξίνης θα εγχύσουμε στον κάθε μυ και ποια θα είναι η συνολική τελική δόση που θα χορηγηθεί στον ασθενή;

Η ακριβής δοσολογία και ο αριθμός των θέσεων ένεσης πρέπει να εξατομικεύονται σύμφωνα με το μέγεθος, τον αριθμό και τη θέση των ενεχόμενων μυών, τη βαρύτητα της σπαστικότητας, την παρουσία τοπικής μυϊκής αδυναμίας και την ανταπόκριση του ασθενούς σε προηγούμενη θεραπεία. Η μέγιστη δόση τοξίνης που μπορεί να χορηγηθεί εφάπαξ σε έναν ασθενή δεν μπορεί να υπερβαίνει τις 600 U (μονάδες του Botox της εταιρίας Allergan). Η συγκεκριμένη δόση μπορεί να επαναληφθεί μέχρι τέσσερις φορές ανά έτος, μπορεί δηλαδή να γίνει επανάληψη των εγχύσεων μετά από χρονικό διάστημα τριών μηνών. Κάποιοι συγγραφείς συνιστούν κατά την πρώτη φορά να επιλέγονται λιγότερες μονάδες για μείωση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Η προσωπική μου εμπειρία είναι πως ο ασθενής δέχεται καλύτερα τη μικρότερη μείωση της σπαστικότητας που θα συμβεί αν δοθεί μικρότερη δόση, από μία τυχόν υποτονία που θα παρουσιαστεί αν χρησιμοποιηθεί μεγαλύτερη δόση τοξίνης. Βέβαια αυτή η υποτονία θα υποχωρήσει μετά από δύο με τρεις μήνες, οπότε θα πρέπει να ενημερωθεί ο ασθενής για αυτό. Καλό θα είναι να γίνεται μία λεπτομερής καταγραφή των μυών και των αντίστοιχων μονάδων που χορηγήθηκαν, έτσι ώστε να είναι περισσότερο αποτελεσματική μία επανάληψη της έγχυσης στο μέλλον, μεταβάλλοντας ίσως τις μονάδες της βοτουλινικής τοξίνης ανάλογα με το λειτουργικό αποτέλεσμα που είδαμε, αλλά και ανάλογα με τις ανάγκες που θα μας αναφέρει ο ασθενής, ο φροντιστής ή ο θεραπευτής του. Γενικά θα πρέπει να ακολουθούμε την αρχή χορήγησης των λιγότερων δυνατών μονάδων για να έχουμε το επιθυμητό λειτουργικό αποτέλεσμα. Αυτό, εκτός της μείωσης των ανεπιθύμητων ενεργειών, θα μειώσει την πιθανότητα ανάπτυξης αντισωμάτων στην τοξίνη και την τελική οικονομική επιβάρυνση του συστήματος υγείας, καθώς πρόκειται για μία σχετικά υψηλού κόστους θεραπεία. Το ποσό δόσης που θα επιλέξουμε να εγχύσουμε στον κάθε μυ έχει σχέση με το βαθμό σπαστικότητας που αυτός παρουσιάζει και το επιθυμητό αποτέλεσμα που επιθυμούμε. Η κάθε φαρμακευτική εταιρία παρέχει τα όρια και τη μέση συνιστώμενη δόση για κάθε μυ, για παράδειγμα η εταιρία Allergan συνιστά δόση 75 U στην κάθε κεφαλή του δικεφάλου γαστροκνημίου, 75 U στον οπίσθιο κνημιαίο, 20 -30 U στο μακρό καμπτήρα του αντίχειρα, 30 – 50 U στον τραπεζοειδή κτλ.

Τι διάλυση θα χρησιμοποιήσουμε και με πόσες σύριγγες;

Όπως αναφέρθηκε και προηγούμενα η διάλυση σε φυσιολογικό ορό είναι απαραίτητη για την έγχυση της βοτουλινικής τοξίνης, καθώς αυτή είναι σε μορφή κόνις που επικάθεται στη βάση του φιαλιδίου. Γενικά δεν υπάρχει κάποιος μοναδικός κανόνας για το ποσό του φυσιολογικού ορού που θα χρησιμοποιηθεί. Η εταιρεία Allergan για παράδειγμα συνιστά ανάλογα τη χρήση ποσότητα ορού 4 ml, 8 ml, 10 ml. Η συχνότερη ίσως διάλυση είναι τα 2ml και τα 2,5 ml, καθώς υπάρχουν μελέτες που δεν δείχνουν να υπάρχει κάποια στατιστικά σημαντική διαφορά στη δράση της βοτουλινικής τοξίνης στις διάφορες διαλύσεις με φυσιολογικό ορό. Ο μεγάλος ωστόσο όγκος φαίνεται να είχε περισσότερες τοπικές ανεπιθύμητες ενέργειες. (41) Από την πολυετή εμπειρία του συγγραφέα, η σύσταση μου είναι για ποσότητα φυσιολογικού ορού τόση ώστε να μπορεί ο ιατρός να υπολογίζει με ακρίβεια τις μονάδες που θέλει να εγχύσει. Συνήθως για μεγάλες μυϊκές ομάδες, όπως για παράδειγμα είναι οι προσαγωγοί ή οι οπίσθιοι μηριαίοι, προτιμώ διάλυση των 100 U σε 2,5 ml ορού, έτσι ώστε να παρασκευάζω διάλυμα όπου κάθε 0,5 ml περιέχει 20 U βοτουλινικής τοξίνης. Σε μικρότερες μυϊκές ομάδες, όπως είναι οι καμπτήρες του καρπού, ο μακρός καμπτήρας του αντίχειρα ή οι μύες του αυχένα προτιμώ διάλυση σε 5 ml ορού, έτσι ώστε να παρασκευάζω διάλυμα όπου κάθε 0,5 ml περιέχουν 10 U βοτουλινικής τοξίνης. Στα μικρά παιδιά πολλές φορές χρησιμοποιώ διάλυμα 10 ml ορού, όπου το διαχωρίζω σε επιπλέον σύριγγες, έτσι ώστε τα 0,5 ml να περιέχουν 5 U τοξίνης. Ένας απλός λοιπόν κανόνας για τον καθένα είναι πως όσο λιγότερες μονάδες χρειάζεται να εγχύσω σε κάποιον μυ, τόσο περισσότερο ορό χρησιμοποιώ για το διάλυμα. Για την έγχυση εντός της ουροδόχου κύστης για την αντιμετώπιση της νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα, η σύσταση είναι για χρησιμοποίηση 30 ml ορού σε 200 U βοτουλινικής τοξίνης, χωρισμένο τελικά σε τρεις σύριγγες των 10 ml.

Ποια ανατομικά σημεία θα επιλέξουμε σε κάθε ένα από τους παραπάνω μύες για να κάνουμε την έγχυση και σε πόσα σημεία θα χορηγήσουμε την τοξίνη σε κάθε μυ;

Στόχος μας είναι η κορυφή της βελόνας να είναι το δυνατόν εγγύτερα στις τελικές κινητικές πλάκες, καθώς αυτά είναι τα σημεία στόχοι της βοτουλινικής τοξίνης. Αν απομακρυνθούμε από τα παραπάνω σημεία, ένα μέρος της τοξίνης μπορεί να εισέρθει στη συστηματική κυκλοφορία, ενώ μπορεί να επηρεαστούν και διπλανές μυϊκές ομάδες με αρνητικές επιπτώσεις, λόγο της μυϊκής αδυναμίας που θα παρουσιάσουν. Υπάρχουν συγκεκριμένα ανατομικά σημεία για την προσπέλαση συγκεκριμένων μυϊκών ομάδων. Για παράδειγμα η προσπέλαση των δύο κεφαλών του γαστροκνημίου γίνεται στο άνω τριτημόριο αυτών με προσανατολισμό της βελόνης κεντρικά στις 450. Αντίστοιχα, για τον υποκνημίδιο η προσπέλαση γίνεται στη μεσότητα της γαστροκνημίας, στη συνέχεια του αχιλλείου τένοντα, σε μεγαλύτερο βάθος από αυτό των κεφαλών του γαστροκνημίου. Κυκλοφορούν ειδικά εγχειρίδια όπου μπορεί κάποιος να αναζητήσει τα σημεία προσπέλασης με τις αντίστοιχες τεχνικές σχεδόν για όλες τις μυϊκές ομάδες. Ένα τέχνασμα, το οποίο χρησιμοποιεί και ο συγγραφέας, είναι μετά την τοποθέτηση της βελόνης και πριν την έγχυση, να πραγματοποιείται κίνηση στην άρθρωση που ελέγχει ο συγκεκριμένος κάθε φορά μυς, οπότε θα πρέπει να παρατηρούμε και την αντίστοιχη κίνηση στη βελόνα. Συνήθως χορηγούμε τη βοτουλινική τοξίνη σε περισσότερα του ενός σημεία στον κάθε μυ. Στα εγχειρίδια προσπελάσεων, όπως και στις περιλήψεις με τα χαρακτηριστικά της τοξίνης των διαφόρων εταιριών αναφέρονται τα σημεία και ο αριθμός τους. Ένας αδρός κανόνας είναι πως στους μικρούς μύες τα σημεία έγχυσης είναι 1-2, ενώ στους μεγαλύτερους μύες είναι 3-4 ή και περισσότερα. Τέλος, αξίζει να αναφερθεί πως πριν την έγχυση αρκεί ένας καλός τοπικός καθαρισμός της περιοχής με ένα αλκοολούχο διάλυμα.

Τι βοήθεια μπορούμε να έχουμε από την τεχνολογία ώστε να γίνει η έγχυση όσο το δυνατό εγγύτερα της τελικής κινητικής πλάκας;

Η σύγχρονη ιατρική τεχνολογία μπορεί να μας βοηθήσει για την ακριβή και ασφαλή προσπέλαση της βελόνης στα σημεία του μυός όπου βρίσκονται οι τελικές κινητικές πλάκες. Η πρώτη βοήθεια είναι η νευροφυσιολογική. Πραγματοποιώντας την έγχυση με τη βοήθεια του ηλεκτρομυογράφου μπορούμε να τοποθετήσουμε τη βελόνα μας κοντά στις τελικές κινητικές πλάκες. Έχουν γίνει πολλές μελέτες που συμπεραίνουν την υπεροχή της έγχυσης με ηλεκτρομυϊκή υποβοήθηση σε σχέση με την απλή μέθοδο εύρεσης των ανατομικών σημείων. (42) Σημαντική βοήθεια μπορούμε να έχουμε αν κατά την έγχυση έχουμε απεικονιστική βοήθεια από τον υπερηχοτομογράφο, ιδιαίτερα όταν πρόκειται για μικρές μυϊκές ομάδες ή για τα παιδιά. (43) Θα μπορούσαμε βέβαια να συνδυάσουμε στην έγχυση τη βοήθεια τόσο του ηλεκτρομυογράφου όσο και του υπερηχογράφου για επιπλέον ακρίβεια.

Πότε θα ξαναδούμε τον ασθενή και ποιο θα είναι το πρόγραμμα παρακολούθησης αυτού (follow up) στη διάρκεια του χρόνου;

Οι περισσότεροι συγγραφείς συνιστούν να γίνεται η πρώτη αξιολόγηση της έγχυσης στις 4-6 εβδομάδες, καθώς τότε παρουσιάζεται η κύρια δράση της τοξίνης. Αν χρειάζεται μπορεί να γίνει επανάληψη της δόσης μετά από 3-4 μήνες. Ο ιατρός θα πρέπει να ενθαρρύνει τον ασθενή για συχνή επικοινωνία έτσι ώστε να προλαμβάνονται κατά το δυνατόν οι ανεπιθύμητες ενέργειες, αλλά και να γίνεται οποιαδήποτε χρειαστεί τροποποίηση του προγράμματος αποκατάστασης.

Βιβλιογραφία:

1. Consensus Statement on the Use of Botulinum Neurotoxin to Treat Spasticity in Adults NEUROTOXIN SPASTICITY CONSENSUS GROUP: Thomas L. Davis, MD, Matthew A. Brodsky, MD, Victoria A. Carter, MD, Marc DiFazio, MD, Ben Frishberg, MD, Eugene C. Lai, MD, PhD, John McGuire, MD, Douglas P. Meyer, RPh, Jill L. Ostrem, MD, Aliya I. Sarwar, MD, and Kevin White, MD. P & T (USA) 2006;31(11):666-82.
2. Lance J. Pathophysiology of spasticity and clinical experience with baclofen. In Lance J, Feldman R, Young R, Koella W. eds. Spasticity disordered motor control. Chicago: Year Book, 1980, 185–204.
3. Movement deficits caused by hyperexcitable stretch reflexes in spastic humans. Daniel Corcos, Gerald Gottlieb, Richard Penn, Barbara Myklebust, Gyan Agarwal. Brain, 1986;109(5):1043-58.
4. Sheean (2002) European J of Neurology (9) Supplement 1:p3-9.
5. Sheean, Geoffrey; McGuire, John R. (2009). Spastic Hypertonia and Movement Disorders: Pathophysiology, Clinical Presentation, and Quantification. PM&R. 1 (9): 827–33.
6. Bakheit, AM; Fheodoroff, K; Molteni, F (2011). Spasticity or reversible muscle hypertonia? Journal of Rehabilitation Medicine. 43 (6): 556–7.
7. Montecucco C, Molgó J (June 2005). Botulinal neurotoxins: revival of an old killer. Current Opinion in Pharmacology. 5 (3): 274–9.
8. Farag, Sara M.; Mohammed, Manal O.; EL-Sobky, Tamer A.; ElKadery, Nadia A.; ElZohiery, Abeer K. (March 2020). Botulinum Toxin A Injection in Treatment of Upper Limb Spasticity in Children with Cerebral Palsy: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. JBJS Reviews. 8 (3): e0119.
9. Ozcakir S, Sivrioglu K (June 2007). Botulinum toxin in poststroke spasticity. Clinical Medicine & Research. 5 (2): 132–8.
10. Yan X, Lan J, Liu Y, Miao J (November 2018). Efficacy and Safety of Botulinum Toxin Type A in Spasticity Caused by Spinal Cord Injury: A Randomized, Controlled Trial. Medical Science Monitor. 24: 8160–8171.
11. Mangera A, Andersson KE, Apostolidis A, Chapple C, Dasgupta P, Giannantoni A, Gravas S, Madersbacher S (October 2011). Contemporary management of lower urinary tract disease with botulinum toxin A: a systematic review of botox (onabotulinumtoxinA) and dysport (abobotulinumtoxinA). European Urology. 60 (4): 784–95.
12. Pavone, Vito; Testa, Gianluca; Restivo, Domenico A.; Cannavò, Luca; Condorelli, Giuseppe; Portinaro, Nicola M.; Sessa, Giuseppe (19 February 2016). Botulinum Toxin Treatment for Limb Spasticity in Childhood Cerebral Palsy”. Frontiers in Pharmacology. 7: 29.
13. Eisenach JH, Atkinson JL, Fealey RD (May 2005). Hyperhidrosis: evolving therapies for a well-established phenomenon. Mayo Clinic Proceedings. 80 (5): 657–66.
14. Small R (August 2014). Botulinum toxin injection for facial wrinkles. American Family Physician. 90 (3): 168–75.
15. Clark RP, Berris CE (August 1989). Botulinum toxin: a treatment for facial asymmetry caused by facial nerve paralysis. Plastic and Reconstructive Surgery. 84 (2): 353–55.
16. Binder WJ, Brin MF, Blitzer A, Schoenrock LD, Pogoda JM (December 2000). Botulinum toxin type A (BOTOX) for treatment of migraine headaches: an open-label study. Otolaryngology–Head and Neck Surgery. 123 (6): 669–76.
17. Jackson JL, Kuriyama A, Hayashino Y (April 2012). Botulinum toxin A for prophylactic treatment of migraine and tension headaches in adults: a meta-analysis. JAMA. 307 (16): 1736–45.
18. Flanders M, Tischler A, Wise J, Williams F, Beneish R, Auger N (June 1987). Injection of type A botulinum toxin into extraocular muscles for correction of strabismus. Canadian Journal of Ophthalmology. 22 (4): 212–17.
19. https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/botox-article-29-referral-annex-i-ii-iii_el.pdf
20. Mark Hallett.Explanation of timing of Botulinum Neurotoxin effects, onset and duration, and clinical ways of influencing them. Toxicon. 2015 Dec 1;107(00):64-67.
21. Scott AB. Botulinum toxin injection of eye muscles to correct strabismus. Trans Trans Am Ophthalmol Soc. 1981;79:734–70.
22. Geoffrey Sheean. Botulinum toxin treatment of adult spasticity. Expert Rev Neurotherap. 2003;3(6):773-85.
23. Snow BJ, Tsui JK, Bhatt MH, Varelas M, Hashimoto SA, Cahne DB. Treatment of spasticity with botulinum toxin: a double-blind study. Am Neurol. 1990;28:512-15.
24. Bakheit AM, Thilmann AF, Ward AB et al. A randomized double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study to compare the efficacy and safety of three dose of botulinum toxin type A (Dysport) with placebo in upper limb spasticity after stroke. Stroke. 2000;31:2402-6.
25. Bakheit AM, Pittock S, Moore AP et al. . A randomized double-blind, placebo-controlled, study of the efficacy and safety of botulinum toxin type A in upper limb spasticity in patients with stroke. Eur J Neurol. 2001;8(6):559-65.
26. Scott AB, Suzuki D. Systemic toxicity of botulinum toxin by im injection in the monkey. Mov Disord. 1988;3(4):333-35.
27. Molenaers G, Deslookere K, De Cat J et al. Single event multilevel botulinum toxin type A treatment and surgery: similarities and differences. Eur J Neurol. 2001;8(5):88-97.
28. Γαληνός El SPC Botox. https://www.galinos.gr/web/drugs/main/drugs/botox
29. Reiner Benecke. Clinical Relevance of Botulinum Toxin Immunogenicity. Biodrugs. 2012 Apr;26(2):1-9.
30. Greene P, Fahn S. Development of antibodies to botulinum toxin type A in patients with torticollis treated with injections of botulinum toxin type A. Botulinum and Tetanus Neurotoxins pp 651-654.
31. Albrecht P, Jansen A, Lee JL et al. High prevalence of neutralizing antibodies after long-term botulinum neurotoxin therapy. Neurology. 2019 Oct 22;93(17):768-769.
32. Dressler D, Saberi A. Antibody-Induced Failure of Botulinum Toxin Type B Therapy in de novo Patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007;78:108–9.
33. Grazko MA, Polo KB, Jabbari B. Botulinum toxin A for spasticity, muscle spasms, and rigidity. Neurology 1995;45(4):712–717.
34. Simpson DM, Alexander DN, O’Brien CF, et al. Botulinum toxin type A in the treatment of upper extremity spasticity: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1996;46(5): 1306–1310.
35. Kirazli Y, On AY, Kismali B, Aksit R. Comparison of phenol block and botulinus toxin type A in the treatment of spastic foot after stroke: A randomized, double-blind trial. Am J Phys Med Rehabil 1998;77(6):510–515.
36. Richardson D, Sheean G, Werring D, et al. Evaluating the role of botulinum toxin in the management of focal hypertonia in adults. J Neurol Neurosurg Psychiatry2000;69(4):499–506.
37. Brashear A, Gordon MF, Elovic E, et al, for the Botox Post-Stroke Spasticity Study Group. Intramuscular injection of botulinum toxin for the treatment of wrist and finger spasticity after a stroke. N Engl J Med2002;347(6):395–400.
38. Brashear A, McAfee AL, Kuhn ER, Fyffe J. Botulinum toxin type B in upper-limb post-stroke spasticity: A double-blind, placebocontrolled trial. Arch Phys Med Rehabil2004;85(5):705–709.
39. Childers MK, Brashear A, Jozefczyk P, et al. Dose-dependent response to intramuscular botulinum toxin type A for upper-limb spasticity in patients after a stroke. Arch Phys Med Rehabil 2004; 85(7):1063–1069.
40. Verplancke D, Snape S, Salisbury CF, et al. A randomized controlled trial of botulinum toxin on lower limb spasticity following acute acquired severe brain injury. Clin Rehabil2005;19(2):117–125.
41. Lee H et al. Effects of different dilutions of botulinum toxin type A treatment for children with cerebral palsy with spastic ankle plantarflexor: A randomized controlled trial. J Rehabil Med. 2009 Sep;41(9):740-5.
42. Ploumis A, Varvarousis D, Konitsiotis S, Beris A. Effectiveness of botulinum toxin injection with and without needle electromyographic guidance for the treatment of spasticity in hemiplegic patients: a randomized controlled trial. Disabil Rehabil. 2014;36(4):313-8.
43. Katharine E Alter and Barbara I Karp. Ultrasound guidance for botulinum neurotoxin chemodenervation procedures. Toxins. 2018 Jan;10(1):18.